临床治疗肺癌的方法、策略有哪些？

　 　　
　　肺癌为高发肿瘤，在许多国家和地区都是肿瘤的首位死亡原因，美国2007年新诊断肺癌213380例，死亡98620例，其中NSCLC占80-85%。通过综合治疗NSCLC五年生存率Ⅰ期47%，Ⅱ期26%，Ⅲ期8.4%，IV期1.6%;但总的5年生存率只有15%。主要使NSCLC诊断时，仅20%-30%的病例有手术指征，早期诊断可能是提高治疗效果的关键。

 

　　肺癌的筛查试验目前有两个，一个是美国全国肺癌筛查试验(NLST)，随机对照比较CT和胸片在肺癌筛查中的作用，共入组了5000例肺癌高危人群，但结果要等到2009年;另一项为国际早期肺癌筛查试验(I-ELCAP)，结果显示CT可以筛查出I期肺癌患者，I期肺癌患者并接受手术的10年生存率为92%，但选择不治疗的I期患者均在5年内死亡，但最终结论还要等NLST的结果。因此目前尚不推荐常规CT进行筛查，但鼓励肺癌高危人群参加CT筛查的临床试验;但如果采用CT筛查，应遵循I-ELCAP的方法。
 

 

　　特别强调肺癌诊断必须有细胞学或病理学证据，肺癌的病理分型仍采用WHO 1997年标准，但同时强调了根据基因表达不同，腺癌可以分为不同亚型与预后和转移类型相关。临床预后因素包括分期、体能评分、体重下降和性别;分子预后因素则包括P53基因突变和k-ras基因活化等。分期仍采用TNM分期，肺癌NSCLC的治疗越来越强调根据疾病分期进行综合治疗，下面根据肺癌的分期简述肺癌的综合治疗策略。


　　早期肺癌(I、II、T3N1M0)
 

　　早期肺癌的治疗以手术为主，标准手术方式为肺叶切除加淋巴结清扫或取样活检，部分不能耐受肺叶切除的患者可采用肺段或锲形切除。临床上肺癌的淋巴途经转移常见，与预后关系密切。对于肺癌手术淋巴结廓清的范围和方式意见尚不统一。有些主张彻底的廓清，另一些认为正常淋巴结的清除会削弱机体对肿瘤的免疫防御，主张选择性廓清。Ishida等报告221例直径小于3cm的周围型肺癌，病理证实淋巴结呈“跳跃式”转移者占28.6%，行淋巴结廓清组5年生存率为51%，而非廓清组5年生存率为33%。因此，目前多主张根治的肺癌手术应清扫胸内相关引流淋巴结和其他区域肿大的淋巴洁。NCCN指南强调肺癌手术中应进行相应淋巴结的清扫或取样活检(至少3站N2淋巴结)。2005年Ann Thorac Surg上发表文章比较了淋巴结清扫和活检的临床效果，每组各入组50例患者，包括T1-3N0-1，随访超过89月。结果显示两组的住院时间、手术死亡率和总生存期均无显著差别，但是清扫组和活检组的PFS时间为60.2月和44.8月，局部复发率分别为12.5%和45%，均有显著性差异。同一研究组设计了更大样本的试验(1999.7-2004.2)，包括1111例 I-IIIA期NSCLC患者，2006年Ann Thorac Surg上发表了初步结果，手术的并发症和死亡率均无显著差别，对生存期的影响还在观察中。
 

　　晚期肺癌
 

　　我们可以看到只有部分患者会从化疗中受益，那么如何选择患者和化疗方案呢?。美国威尔康辛大学医学院的Hoang等根据美国东部肿瘤协作组两个大型随机对照研究ECOG1954和ECOG5592作出了临床预测模型。1436例接受第3代化疗方案的NSCLC患者进入研究，共筛选出6个独立的预后因素：皮下转移(相对风险比(HR)为1.88)，行为状态评分差(HR为1.46)，食欲下降(HR为1.62)，肝转移(HR为1.32)，4个以上转移部位(HR为1.20)和以前无手术史(HR为1.16)。根据这6个因素建立了初治NSCLC 1~2年生存率的临床预测模型(图1)。根据临床预测模型如果某患者的1~2年生存率很低，则该患者可能不需要积极抗肿瘤治疗，而支持治疗可能是最佳选择。目前找到了一些预测化疗效果的肿瘤基因和蛋白，包括ERCC1表达与铂类耐药相关，RRM1的多态性与吉西他宾的耐药性相关，βtublinIII的表达与紫杉醇的疗效相关，多药耐药基因MDR-1与阿霉素和紫杉醇耐药相关等。2005年ASCO大会上，Rosell[5]报道了第一项基于分子标志物分型选择化疗方案的前瞻性临床随机对照研究，ERCC1低表达组对含顺铂的两药联合方案的有效率达到56.6%，但ERCC1高表达组对不含铂的方案的有效率为37.7%，低于所期望的疗效。
 

　　晚期NSCLC的一线治疗
 

　　目前晚期NSCLC的一线化疗效果达到了治疗的平台，根据NCCN指南推荐使用以铂类为基础联合第3代化疗药物的两药方案，使用3~4周期。各方案疗效相似，客观有效率在20~30%之间，中位生存期为8~9月，1年生存率为37~39%，而疾病进展时间以吉西他宾联合铂类方案稍有优势。各方案的差别主要在毒副反应方面，紫杉醇联合卡铂方案以神经毒性、过敏反应和关节肌肉酸痛较明显;吉西他宾联合铂类方案以血液学毒性，特别是血小板下降较明显;多西紫杉醇联合顺铂方案以脱发和中性粒细胞下降较明显;长春瑞宾联合顺铂方案以中性粒细胞下降、血管毒性和乏力较明显。TAX326试验随机对照比较了多西紫杉醇联合铂类方案和长春瑞宾联合顺铂方案，共入组患者1218例。结果显示多西紫杉醇联合顺铂方案均优于长春瑞宾联合顺铂方案，两组的中位生存期分别为11.3月和10.1月(P=0.044)，客观有效率分别为31.6%和24.5%(P=0.029)。而且多西紫杉醇联合顺铂方案的贫血、胃肠道毒性、外周神经毒性和KPS评分下降都低于长春瑞宾联合顺铂方案。
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