常见妇产疾病——卵巢早衰

　　什么是卵巢早衰?
 

　　卵巢早衰(POF)是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素症状如：潮热多汗、面部潮红、性欲低下等。妇女的平均自然绝经年龄为50～52岁，绝经年龄存在着种族和地区分布的差异，但其绝对值相差不大。Coulam等总结1858例妇女的自然闭经情况，小于40岁的POF发生率为1%，小于30岁的POF发生率为1‰。原发闭经中POF占10%～28%，继发闭经中POF占4%～18%。徐苓等发现北京地区妇女POF发生率为1.8%。由此可见，POF在临床上并不少。
 

　　
　　发病原因：

　　　目前POF病因从临床上主要分为以下几个方面，各个病因都可从以上某个方面减少卵巢内卵泡池的储备或引起卵泡功能失调而导致POF。
 

　　1.遗传因素。通过对家族史的仔细分析，家族性POF的发病率在不同的人群中报道分别为4%～31%，可见遗传因素在POF中占主要地位。X染色体的异常一直被公认为是引起POF的主要病因，随着分子生物学的进展，研究者们在常染色体上也发现了越来越多的与POF相关的候选基因。
 

　　2.免疫因素。自20世纪50年代开始，研究者发现9%～40%的POF患者合并其他内分泌腺体或系统的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、甲状旁腺功能减退、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、糖尿病等。POF患者常合并2种或以上的自身免疫性疾病，所有伴随POF的自身免疫疾病中，甲状腺疾病是最常见原因，12%～33%的POF患者能被检测出患有甲状腺疾病。18%的POF患者中，家族中存在遗传的甲状腺疾病，第二常见的是多腺体自身免疫疾病(PAGD，Addison病合并内分泌系统功能障碍)，在PGADⅠ型中，POF发病率为17%～50%，PGADⅡ型中，POF的发生率为3.6%～7%，PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison病、甲状腺自身免疫和胰岛素依赖型糖尿病，还有其他如白斑、秃顶、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血等，这些综合征自然病程变化多端，在发病前后都有可能出现POF的症状，如Addison病，POF通常比肾上腺症状要提早发生。

 

　　
　　临床表现：

　　1.闭经分为原发闭经和继发闭经，继发闭经发生在40岁之前。通过对大样本的POF患者的调查发现闭经之前并没有特征性的月经异常的先兆。有的人是在规律的月经后突然闭经，有的是停避孕药或分娩以后闭经，有的则在闭经之前表现为月经周期及经期的紊乱。

　　2.不孕部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就诊和苦恼的主要原因。有原发不孕和继发不孕，所以建议有卵巢早衰家族史者应尽早计划怀孕。

　　3.低雌激素症状原发闭经者低雌激素症状(潮热和/或性交困难等)少见(22.2%)，如果有也大多与既往用过雌激素替代治疗有关，继发闭经者低雌激素症状常见(85.6%)。这与低雌激素症状是由雌激素撤退引起的理论相一致。这些低雌激素症状还包括萎缩性阴道炎和尿频、尿痛等萎缩性尿道炎。

　　4.伴发的自身免疫性疾病的表现如Addison病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风和克隆病等。另外还有肾上腺功能不全的隐匿症状，如近期体重的减轻、食欲减退、不明确的腹部疼痛、衰弱、皮肤色素沉着加重和嗜盐。
 

　　检查项目：

　　1.病史。卵巢手术史、肿瘤的放化疗史是引起卵巢衰竭的医源性因素。病毒感染史也是引起卵巢衰竭的少见的原因之一，特别是流行性腮腺炎和AIDS病史。由于POF与自身免疫的相关性，所以需询问家族或本人有无自身免疫性疾病史，如Addison病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风和克隆病等。

　　2.体检。Turner综合征有身矮、躯体畸形及性幼稚的三大典型表现。其他与POF伴发的少见的综合征或自身免疫性疾病有各自的特征性的体检结果，在此不详述。特发性POF的体征不多。第二性征发育不全在原发闭经者多见(88.9%)，在继发闭经者少见(8.2%)。盆腔检查可发现外阴萎缩、阴道萎缩、黏膜苍白、变薄、点状充血出血等萎缩性性阴道炎和偏小的子宫，但多数POF患者能间断地产生足够的雌激素来维持正常的阴道黏膜。

　　3.阴道B超检查。可见偏小的子宫和双侧明显萎缩的卵巢。有报道通过阴道B超可发现41%～60%的患者的卵巢中有卵泡样结构，通过活检证实这些是过早黄素化的卵泡，没有正常的功能，是卵巢功能减退卵泡衰竭的结果。另外，由于始基卵泡太小B超检测不到，所以B超也不能帮助诊断卵泡型POF(卵巢抵抗综合征)或非卵泡型POF。

　　4.血激素水平。血FSH持续在40IU/L以上，E2常低于100pmol/L，P低于2nmol/L。Elias等测定首次就诊的卵巢早衰患者的血雄激素水平后发现，POF患者的血睾丸酮和硫酸脱氢表雄酮水平与同年龄妇女近似，雄烯二酮水平低于正常同龄妇女。

　　5.腹腔镜检查。卵巢体积缩小，很难看见发育中卵泡和排卵孔，无黄体形成，子宫体积缩小。卵巢活检对诊断卵巢炎或确定卵泡型或无卵泡型POF并没有太大意义，因为有报道卵巢活检显示无卵泡时仍有妊娠发生的可能，可见卵巢活检的片面性。因此，多数学者不主张应用卵巢活检来进行卵巢早衰的病因诊断及病情评估。
 

　　治疗方法：

　　1.雌孕激素替代治疗(HRT)。雌孕激素替代治疗对于年轻的POF患者来说是非常重要的，即可以缓解低雌激素症状及泌尿生殖道萎缩(为赠卵胚胎移植作准备)，又可以预防远期并发症(骨质疏松、老年性痴呆症等)、结肠癌的风险降低37%。但长期HRT也有一定的风险，如子宫内膜癌和乳腺癌的发生，但研究表明孕激素每月应用时间大于10天的雌孕激素替代治疗可使子宫内膜癌的风险几乎降至零，而乳腺癌的风险略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序贯联合方案。在应用HRT之前，应进行个体化的利弊权衡，并进行必要的监测和随访。

　　2.预防骨质疏松。除HRT外，每天保证1200mg的钙的摄入。VitD400～800IU/天，进行必要的体育锻炼，如走路、瑜珈或太极等。

　　3.促排卵治疗。文献有很多关于对POF患者促排卵的成功经验的报道，治疗前筛选病人的条件大多是闭经时间短、血FSH水平不太高、临床判断为卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制内源性促性腺激素(主要是FSH)至较低水平(<20IU/L)后，予足量hMG/hCG促排卵同时B超监测，要求hMG用量大、持续时间长。降调节能使促排卵成功的理论依据是降调节后内源性FSH水平降低，颗粒细胞表面FSH受体增多，增加了卵巢的敏感性。

　　4.免疫治疗。因免疫因素是卵巢早衰的一个肯定病因，所以对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有效的。有多个免疫抑制治疗发生妊娠的报道。到目前为止，还没有明确的方法鉴定免疫因素在POF中的作用，也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案，而免疫抑制治疗可引起严重副作用，所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗POF。

　　5.DHEA治疗。DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS转化而来，体内每天产生6～8mg，血浓度为3～35nmol/L，其水平随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量高低影响这些激素的水平。

　　6.赠卵胚胎移植术。1984年Lutjen等报道了世界第一例卵巢早衰卵母细胞赠送获得成活新生儿，为POF患者提供了获得生育的途径。到目前为止，赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的最有效的治疗。

　　7.卵巢移植。2004年10月DonnezJ等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎。随后几年有多个卵巢冻存和移植成功并妊娠分娩的报道。