帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹，是中老年人群常见的退化的中枢神经系统性疾病。其临床表现为起病初期，与运动相关的活动的改变最明显，包括颤抖、僵硬、移动缓慢、行走困难和姿势步态异常。随后可能会出现认知和行为障碍、言语障碍、感觉以及睡眠紊乱等非运动症状[1]。其发病机制尚不清楚，可能涉及遗传缺陷[2]、氧化应激与线粒体缺陷、兴奋性氨基酸毒性作用、环境毒素作用[3]等多种因素。流行病学调查显示，仅5%～10%的帕金森患者有家族史[4]，但越来越多的证据表明多种遗传危险因素同样也很重要。迄今为止，十余个PD相关致病基因通过全基因组连锁分析及定位克隆等方法已识别出，其中α-synuclein、LRRK2、PRK1N、DJ-1、PINK1以及ATP13A2基因突变导致PD的发生已经得到了较为确切的肯定[5-20]，其中ATPl3A2基因的突变具有典型的临床特征。ATPl3A2基因与PD的关系，目前国内报道少见。我们就国内外对其的研究作一综述。
 

　　1 ATP13A2的结构及其功能
 

　　1.1 ATP13A2的结构

　　ATPl3A2基因包含29个编码外显子，编码1个含有1180个氨基酸的5组P型三磷酸腺苷酶，含有10个跨膜区[21]，其具体功能和特异性的蛋白底物仍不十分清楚，有研究证明野生型ATPl3A2蛋白的mRNA主要在大脑中表达，尤其是黑质与纹状体，并且在散发的迟发性帕金森患者的脑中有表达上调[21]。过表达试验中野生型ATPl3A2蛋白亚细胞定位于溶酶体[21]，之前已有多项研究表明溶酶体与PD的发病密切相关，如参与alpha-synuclein蛋白的降解[22,23]，而编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶的GBA基因的突变也被证实是PD的危险因素之一[24]。ATP13A2基因突变导致的不稳定的被截短的突变体蛋白停留在内质网内，被蛋白酶体降解，从而增加了内质网应激，也加重了蛋白酶体降解途径的负担。这些都提示ATP 13A2蛋白可能通过溶酶体途径、蛋白酶体途径参与PD的发病。而与PINK基因的双基网突变的发现更提示了ATP13A2蛋白甚至可能通过与其他蛋门的相互作用从线粒体途径参与PD的发病。这些都需要更进一步的探讨。
 

　　1.2 ATP13A2的功能

　　Sehuhheis等[25]利用一些跨膜区域预测软件和嗜水性分析推断小鼠模型的三磷酸腺苷酶的P5型超家族具有跨膜结构。在其N’端有4个跨膜结构域，C’端有6个跨膜结构域，并且N`端和C`端在胞质内。跨膜4、5结构域之间的胞质区段包括磷酸化催化位点。在小鼠模型中，ATPl3A2主要在大脑中表达。

　　2年后Ramirez等[21]在发现人类ATPl3A2基因突变的基础上对ATPl3A2蛋白功能进行了研究。ATPl3A2基因包含29个编码外显子，编码一个有1180个氨基酸的蛋白质。该蛋白属于三磷酸腺苷酶的P型超家族，主要是利用水解三磷酸腺苷释能驱动物质跨膜运输。他们研究了1306+5G→A、1632-1653dup22和3057delC突变后的蛋白结构及功能改变，证明了野生型ATPl3A2蛋白主要在大脑中表达，尤其在额叶和黑质中表达量高。他们还研究了ATPl3A2蛋白的降解途径，主要有2大通路：溶酶体通路和蛋白酶体通路[26]。蛋白酶体通路的功能障碍是已知可以导致神经退行性病变的因素之一，如蛋白酶体通路E3连接酶Parkin蛋白的突变可以导致PD的发生[27]。突变的ATPl3A2蛋白在内质网贮留，被蛋白酶体降解。假设蛋白降解负荷过重超过蛋白酶体通路的降解能力，则会导致蛋白的毒性聚集。已知野生型α一突触核蛋白通过自噬作用降解[22，28]。A53T和A30P突变体结合于溶酶体膜上的受体分子，抑制了其自身和其他底物的降解[29]。相应的突变后的ATPl3A2蛋白丧失了正常的功能，也可能会导致溶酶体通路的障碍。
 

　　2 ATP13A2基因突变的典型的临床特征
 

　　Najimal-Din等[30]首次报道了1个约旦KRS家系。该家系为近亲结婚，5个孩子表现为类似散发PD的临床症状，如面具脸、肌强直和运动迟缓。患者均在12-16岁发病，发病时呈急性进展，且具有痉挛状态、核上性凝视麻痹和痴呆的表现，但未出现震颤。头颅MRI示苍白球和全脑的萎缩。左旋多巴可以改善患者的椎体外系症状。Najimal-Din等将其命名为KRS。Williams等[31]又对该家系的4例患者进行了评估(1例已去世)，发现了一些新的特征：即脸一喉一手的微小肌阵挛;视幻觉;眼球运动障碍。此时的头颅MRI表现为皮质、皮质下和小脑的广泛萎缩。Ramirez等[21]对该家系进行了基因诊断，发现ATPl3A2基因的1632-1653位的22 bp的纯合缺失突变。

　　Ramirez等[21]通过对1个智利的KRS家系进行连锁分析和基因筛查，详细报道了ATPl3A2的复合杂合突变情况，一个突变来自母亲的外显子26的3057位置上的一个胞嘧啶的缺失(3057delC)，另一个来自父亲的外显子13的剪接位点的+5位置G到A的改变(1306+5G→A)，从而克隆了ATPl3A2基因。该家系患者临床特征与之前描述的约旦的KRS家系相似[31,32]，最初的症状就乏力、运动迟缓和智力恶化。疾病的进展很缓慢，所有患者都具有锥体系和锥体外系损害的表现，有些患者具有向上凝视麻痹和幻觉，似KRS的典型症状。4例患者中3例有脸和手的抽搐样表现[31]。

　　DiFonzo等[33,34]在1例发病年龄为12岁的巴西散发患者中发现了ATPl3A2基因的一个Gly504Arg纯合突变。该患者最初表现为运动迟缓，对左旋多巴和溴隐亭治疗反应好，但很快出现了舞蹈症和视幻觉，并且几个月后出现攻击行为。同时他们在2例意大利散发患者中各发现一个Thrl2Met和Gly533Arg杂合突变。他们均具有运动迟缓、肌强直、震颤、多巴制剂有效等典型PD的表现并出现症状波动，无视幻觉、核上性凝视麻痹和痴呆的表现。

　　2008年，Ning等[35]在日本人群中发现了ATPl3A2基因的纯合突变F182L。该患者发病年龄为22岁，病情较缓慢进展，没有明显的症状波动，对左旋多巴有效，同时具有药物导致的精神症状和肌萎缩，但是该患者的MRI影像学检查表现为广泛的脑和脊髓的萎缩。

　　ATPl3A2基因的克隆到目前已发现了一种复合杂合突变、3种纯合突变和2种杂合突变形式。该基因的纯合突变及复合杂合突变患者均具有类似PD典型的临床表现。多项研究显示[4,31,36]：ATPl3A2基因突变与原发性PD发病具有相关性。同年Lin CH[30] 通过对台湾、新加波不同地域、不同种族人群进行PD与ATP13A2基因相关性研究，通过对 71例台湾华裔人群中及111个新加波PD患者ATP13A2编码区的内含子和外显子分别进行测序;结果显示ATP13A2变异与亚洲各民族中PD的发病密切相关，突变点位于ATP13A2蛋白跨膜区第五区域中高度保守磷酸化区域。
 

　　3 展 望
 

　　近些年的研究对帕金森相关基因的研究已取得了一定的成绩，加快研究PD的发病机制及治疗等问题成为各国相关领域的专家共同关注的热点和焦点。为此对ATP13A2基因的进一步研究,尤其是对它的作用方式和功能的研究,将有助于阐明帕金森病的发病机制,为帕金森病的治疗提供新的策略。